Сахарный диабет у собак. Статья Dr. S.Corradini, Dr. F. Fracassi, Италия

Введение
Прошло почти сто лет с момента открытия взаимосвязи сахарного диабета (СД) и дефицита инсулина, при этом первоначально исследователи провели успешное лечение собак после панкреатэктомии с помощью инсулина, полученного из поджелудочной железы здоровых собак (1).
(2, 3).
В настоящее время в ветеринарной медицине не существует общепринятой классификации СД, хотя термины «инсулинозависимый сахарный диабет» (ИЗСД) и «инсулинонезависимый сахарный диабет» (ИНСД) по большей части были заменены на «диабет 1 типа» и «диабет 2 типа» соответственно.

До недавнего времени считалось, что СД у собак вызван иммуноопосредованным механизмом разрушения бета-клеток поджелудочной железы. Последние исследования серьезно пошатнули эту теорию, и сейчас считается, что патогенез заболевания – многофакторный, с дополнительными механизмами, участвующими в развитии СД (4–7).
Очевидно, что существует генетическая обусловленность развития СД у собак, и одни породы предрасположены к развитию данного заболевания (в том числе йоркширские терьеры, тибетские терьеры, бордер-терьеры, керн-терьеры, самоедские лайки, кеесхонды, карликовые пудели и английские сеттеры), а другие (например, боксеры и немецкие овчарки), по всей видимости, особо устойчивы к его развитию. Также была описана наследственная предрасположенность к СД у нескольких пород (2, 8, 9).

СД 1 типа
Наиболее распространенная форма диабета у собак – СД 1 типа. В медицине человека этот тип обычно диагностируется у молодых людей, но у собак болезнь начинает развиваться позднее, встречаясь у особей среднего и пожилого возраста (10), и предполагается, что диабет у собак сходен с латентным аутоиммунным диабетом у взрослых (LADA) у человека. В возникновении и прогрессировании у собак СД с потерей функциональности бета-клеток и последующей необратимой гипоинсулинемией участвуют аутоиммунные механизмы в сочетании с факторами окружающей среды, генетическими, фармакологическими факторами, а также факторами резистентности к инсулину.

СД 2 типа
СД 2 типа, по всей видимости, не встречается у собак (11), однако является наиболее распространенной формой данного заболевания у людей (приблизительно 90 % случаев).

СД и ожирение у собак
В отличие от кошек и человека, у которых была продемонстрирована строгая корреляция между ожирением и развитием СД, у собак такая взаимосвязь, по всей видимости, менее отчетлива. Резистентность к инсулину, вызванная ожирением, у собак отмечается (12), но гипергликемичное состояние обычно не наблюдается (Рисунок 1) (13): это предположительно связано с тем фактом, что избыточная секреция инсулина (гиперинсулинемия) успешно компенсирует устойчивость к нему, сохраняя таким образом эугликемию (14). У человека гормоны, продуцируемые жировой тканью, интенсивно изучаются и используются в качестве биомаркеров для выявления развития СД; в частности, сниженный уровень адипонектина может указывать на возникновение СД 2 типа. У собак повышение уровня висцеральных жировых отложений само по себе не может вызвать резистентность к инсулину (15), и это подтверждает гипотезу о том, что накопление жировых отложений – не единственный фактор, определяющий инсулинорезистентность.

В отличие от ситуации у человека, у собак с ожирением уровень адипонектина не ниже, чем у худых собак, и, по всей видимости, не связан со снижением чувствительности к инсулину (15, 16). Хотя за последнее десятилетие распространенность ожирения у собак повысилась, результаты исследований, демонстрирующие сопутствующее увеличение частоты случаев СД, отсутствуют.

Другие типы СД
Диэструс и беременность приводят к значительному повышению прогестеронемии. Повышенный уровень эндогенного прогестерона (или экзогенное введение прогестинов) стимулирует существенное повышение уровня секреции гормона роста (ГР) в тканях молочных желез сук. ГР обладает сильным диабетогенным действием, вызывая резистентность к инсулину, что может приводить или предрасполагать к развитию СД (6).
Прогестерон-индуцированный СД у собак – одна из немногих форм заболевания, при которой может достигаться полная ремиссия, особенно если болезнь выявлена на ранней стадии и лечение проведено посредством стерилизации суки. Невозможность скорректировать резистентность к инсулину зачастую приводит к постепенной потере бета-клеток, с повышенной вероятностью развития хронического СД. У животных с признаками ремиссии СД в конце диэструса заболевание с большой долей вероятности разовьется вновь в течение последующего цикла (17), и всех нестерилизованных сук при развитии у них СД следует незамедлительно стерилизовать.
Введение диабетогенных препаратов, таких как кортикостероиды, которые индуцируют резистентность к инсулину и способствуют глюконеогенезу, также может предрасполагать к развитию СД. У собак с синдромом Иценко-Кушинга посредством того же механизма может развиться гипергликемия, иногда прогрессирующая до полноценного СД.

Патофизиология
СД – заболевание, характеризуемое устойчивой гипергликемией натощак (уровень глюкозы > 144 мг/дл или 8–12 ммоль/л), вызванной абсолютным или относительным дефицитом инсулина (6). Таким образом, дефицит инсулина приводит к снижению усвоения глюкозы, аминокислот и жирных кислот на периферическом уровне, а также к повышению гликогенолиза в печени и глюконеогенеза с вытекающей гипергликемией. Выход уровня глюкозы в крови за пределы верхних пороговых значений обратного всасывания в проксимальных извитых канальцах (180–220 мг/дл или 10–12 ммоль/л) приводит к гликозурии, вызывающей осмотическую полиурию и компенсаторную полидипсию. Недостаток инсулина также приводит к снижению утилизации глюкозы тканями организма с последующим снижением массы тела, и вытекающий из этого дефицит энергии может приводить к полифагии.

Клинические признаки и симптомы
В большинстве случаев диагноз СД ставится собакам в возрасте от 5 до 15 лет, при этом максимальная распространенность заболевания приходится на возраст 7–9 лет. Риск развития СД повышен у сук, кастрированных собак и собак смешанных пород, а также у животных весом менее 22 кг (11).
Практически у всех животных с этим заболеванием в недавнем анамнезе присутствовали полиурия, полидипсия и потеря в весе; также может отмечаться полифагия, и владелец животного может описывать сенсорные нарушения и астению. Такие клинические признаки традиционно сопутствуют компенсированной форме СД, однако при декомпенсации заболевания или возникновении диабетического кетоацидоза (ДКА) могут появиться тяжелые сенсорные нарушения, рвота, диарея и анорексия. Нередки случаи, когда собака поступает в клинику с внезапным ухудшением зрения вследствие развития диабетической катаракты. Это результат накопления сорбита внутри хрусталика, которое приводит к всасыванию воды тканями посредством осмоса, вызывая отек, разрыв волокон и помутнение хрусталика (Рисунок 2).

Диагностика
Ранняя и точная постановка диагноза ≪СД≫ крайне важна для того, чтобы предотвратить развитие осложнений, замедлить прогрессирование заболевания и определить подходящую и эффективную стратегию лечения. Наличие типичных клинических признаков наряду с устойчивой гликозурией и гипергликемией натощак указывает на диагноз ≪СД≫.
Однако к настоящему времени, в отличие от медицины человека, определенное пороговое значение уровня глюкозы, при превышении которого можно было бы с точностью говорить о СД, не установлено (6).
Обнаружение кетоновых тел в моче (ацетоацетат) или плазме (3-бета-гидроксибутират или 3ГБ) с помощью индикаторной полоски позволяет диагностировать диабетический кетоз: если кетоз связан с метаболическим ацидозом, его называют диабетическим кетоацидозом (ДКА). Другим полезным диагностическим параметром является измерение уровня фруктозамина в сыворотке крови: это гликированные белки, образующиеся посредством необратимого неферментативного инсулинонезависимого связывания глюкозы с белками плазмы. Степень гликозилирования напрямую связана с гликемией животного; уровень фруктозамина отражает среднюю концентрацию глюкозы в течение предшествующих 2– недель и у пациентов с диабетом обычно высокий, за исключением случаев недавно развившегося СД, когда уровень фруктозамина может быть в нормальном диапазоне (11).
Для постановки диагноза ≪СД≫ у собак не обязательно определять уровень фруктозамина, но эта информация может быть полезной для определения его базового значения при терапевтическом мониторинге. При диагностировании СД крайне важно сделать посев мочи и крови для выявления возможных сопутствующих заболеваний; посев мочи также проводится для того, чтобы подтвердить отсутствие инфекции мочевыводящих путей.
Для выявления патологий, способных вызвать СД (например, панкреатит, синдром Иценко-Кушинга, злокачественные опухоли) или устойчивость к инсулину, может назначаться ультразвуковое исследование брюшной полости и рентгенография грудной клетки.

Терапия.
Цель терапии заключается в достижении ремиссии клинических симптомов и предотвращении развития ДКА и гипогликемии, для обеспечения хорошего качества жизни. Обычно это возможно, когда уровень глюкозы остается в пределах 90–50 мг/дл или 5–4 ммоль/л. При правильной инсулинотерапии в сочетании с подходящей диетой прогноз срока жизни собаки с диабетом сопоставим с таковым для здорового животного. Эффективность лечения достигается только при хорошей коммуникации и взаимном доверии между владельцем животного и ветеринарным врачом (11);
Ключевые моменты терапии СД –введение инсулина (18), соответствующая диета, физические нагрузки и тщательный терапевтический мониторинг. Не менее важно выявлять и контролировать любые сопутствующие патологии (например, инфекции, злокачественные новообразования, другие эндокринопатии и нефропатии), способные вызывать устойчивость к инсулину.

Инсулин
Для лечения СД собак могут применяться различные виды инсулина, кроме того, для контроля заболевания могут быть полезны аналоги инсулина (например, гларгин, детемир), приведенные в Таблице 2 (19–21). Важно удостовериться, что вводится правильная доза инсулина. Владельцы животных должны знать, что единицы на мл могут варьироваться в зависимости от типа инсулина (см. Таблицу 2), и использовать правильные шприцы. Для некоторых владельцев животных введение инсулина может облегчить шприц-ручка (Рисунок 3).

Диета
Диета является крайне важным аспектом протокола лечения. Собаки с СД могут иметь недостаточный или избыточный вес, в обоих случаях задачей будет достижение и поддержание оптимальной массы тела. Для собак, страдающих ожирением или избыточным весом, рекомендуется низкокалорийный корм с низким содержанием жиров и высоким содержанием нерастворимой клетчатки. Снижение массы тела крайне важно: животные с оценкой BCS > 5/9 на момент постановки диагноза легко могут набрать вес после начала лечения благодаря анаболическому эффекту экзогенного инсулина. Для пациентов с недостаточным весом или истощением рекомендуется сбалансированная поддерживающая диета. Как правило, собак с СД нужно кормить каждые 12 часов стандартизованными порциями, с введением инсулина в это же время.

Физические упражнения
Для всех собак с СД рекомендуются контролируемые физические упражнения: это позволяет снижать концентрацию глюкозы и обеспечивает лучшее всасывание и использование инсулина мышцами. Физические нагрузки должны быть систематическими, особенно это важно для служебных собак, поскольку внезапные нагрузки могут предрасполагать к гипогликемии, и их следует избегать. Если собаке предстоят серьезные, непривычные физические нагрузки, доза инсулина в этот день должна быть снижена примерно на 50 %. 

Гликемический контроль
Гликемические кривые . Периодическое построение гликемических кривых очень важно как при краткосрочном, так и при долгосрочном мониторинге, и при необходимости обеспечивает рациональную коррекцию дозы инсулина (Таблица 1) (22, 23). Для измерения уровня глюкозы часто применяются портативные глюкометры (ПГ), для которых требуется небольшой образец крови, обычно получаемый из области ушной раковины собаки (Рисунок 4). На рынке существует множество ПГ, но большинство моделей предназначено для человека, и такие приборы могут быть неточными при использовании у собак (24). Предпочтительны приборы, разработанные специально для пациентов ветеринарных клиник, поскольку для них требуется крайне малый объем крови (0,3 мкл), и они дают более точный результат. Построение гликемической кривой (ГК) может осуществляться в клинике или самостоятельно владельцем животного, в домашних условиях.
Данный тест требует измерения уровня глюкозы каждые 2 часа и проводится начиная с момента непосредственно перед кормлением и введением инсулина и далее в течение примерно 8–10 часов на протяжении дня. Закономерности гликемической кривой используются для того, чтобы подтвердить эффективность инсулина, определить нижний порог гликемии (оптимальный показатель в диапазоне 90–150 мг/дл или 5–8 ммоль/л) и установить время, требуемое для достижения пика гликемии, а также степень колеба ний ее уровня. ГК считается оптимальной, если большинство показателей уровня глюкозы находится в диапазоне 90–250 мг/дл или 5–14 ммоль/л. Если при клиническом обследовании отмечается плохой контроль гликемии, крайне важно как можно скорее выявить и устранить его причину (Таблица 3). Существует много разных сценариев, приводящих к плохому контролю гликемии: наиболее распространенные причины – ошибка владельца, например, использование шприца 100 МЕ/мл с 40 МЕ/мл инсулина, или наоборот (Рисунок 5), неверный метод введения, неправильное хранение или приготовление инсулина.

Непрерывный мониторинг гликемии . В последнее время были разработаны системы непрерывного мониторинга концентрации глюкозы (СНМГ), позволяющие определять тенденции в уровне глюкозы без необходимости периодического взятия образцов крови. Эти системы отслеживают уровни глюкозы в интерстициальной жидкости, отражающие концентрацию глюкозы в сыворотке крови. Некоторые СНМГ способны фиксировать тенденции гликемии пациента при помощи беспроводных технологий, при этом введенный подкожно гибкий датчик передает данные на монитор на расстояние до 3 метров. Однако данный тип прибора требует калибровки 2-3 раза в день. Новейшие технологии позволяют отслеживать значения гликемии в реальном времени (25): небольшой датчик прикрепляется в области шеи, и при сканировании данные мгновенно считываются и отображаются на мониторе (Рисунок 6). Дополнительным преимуществом системы является то, что датчик работает в течение 14 дней и не требует калибровки

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

•Сахарный диабет (СД) у собак характеризуется стойкой гипергликемией натощак вследствие гипоинсулинемии.

•Наиболее распространенная у собак форма – СД 1 типа, требующий введения инсулина на протяжении всей жизни.

•В отличие от человека и кошек, у собак СД 2 типа встречается редко, и зависимость между СД и ожирением хотя и существует, менее очевидна.

•В задачи терапии входит ремиссия клинических симптомов, качественный контроль уровня глюкозы, а также недопущение гипогликемии и кетоацидоза.

•Измерение уровня глюкозы в крови с помощью портативного глюкометра крайне важно как для краткосрочного, так и для долгосрочного мониторинга состояния собак с диабетом, а новые технологии позволяют осуществлять непрерывный мониторинг.


Сара Коррадини, DVM, PhD
Факультет ветеринарной медицины, Болонский университет, Италия

Федерико Фракасси, DVM, PhD, дипл. ECVIM-CA
Факультет ветеринарной медицины, Болонский университет, Италия

28 / Veterinary Focus / 2017



Литература

1. Karamanou M, Protogerou A, Tsoucalas G, et al. Milestones in the history of diabetes mellitus: the main contributors. World J Diabetes 2016;10:1-7.
2. Guptill L, Glickman L, Glickman N. Time trends and risk factors for diabetesmellitus in dogs: analysis of veterinary medical data base records (1970-1999).Vet J 2003;165:240-247.
3. Davison LJ, Herrtage ME, Catchpole B. Study of 253 dogs in the United Kingdomwith diabetes mellitus. Vet Rec 2005;15:467-471.
4. Davison LJ, Weenink SM, Christie MR, et al. Auto-antibodies to GAD65 and IA-2 incanine diabetes mellitus. Vet Immunol Immunopathol 2008;126:83-90.
5. Davison LJ, Walding B, Herrtage ME, et al. Anti-insulin antibodies in diabeticdogs before and after treatment with different insulin preparations. J Vet InternMed 2008;22:1317-1325.
6. Gilor C, Niessen SJM, Furrow E, et al. What’ in a name? Classification of diabetesmellitus in veterinary medicine and why it matters. J Vet Intern Med2016;30:927-940.
7. Fall T, Hamlin HH, Hedammer A, et al. Diabetes mellitus in a population of180,000 insured dogs: incidence, survival, and breed distribution. J Vet InternMed 2007;21:1209-1216.
8. Fracassi F, Pietra M, Boari A, et al. Breed distribution of canine diabetes mellitusin Italy. Vet Res Commun 004;28:339-342.
9. Mattin M, O’eill D, Church D, et al. An epidemiological study of diabetes mellitusin dogs attending first opinion practice in the UK. Vet Rec 2014;174:349.
10. Catchpole B, Kennedy LJ, Davison LJ, et al. Canine diabetes mellitus: Fromphenotype to genotype. J Small Anim Pract 2008;49:4-10.
11. Nelson RW. Canine diabetes mellitus. In: Feldman EC, Nelson RW, Reusch CE,Scott-Moncrieff JCR (eds,) Canine and Feline Endocrinology, 4th ed. St Louis,Elsevier 2015;213-257.
12. German AJ, Hervera M, Hunter L, et al. Improvement in insulin resistance andreduction in plasma inflammatory adipokines after weight loss in obese dogs.Domest Anim Endocrinol 2009;37:214-226.
13. Hoenig M, Clark M. Metabolic effects of obesity and its interaction with endocrinediseases. Vet Clin Small Anim 2016;797-815.
14. Verkest KR, Rand JS, Fleeman LM, et al. Spontaneously obese dogs exhibitgreater postprandial glucose, triglyceride, and insulin concentrations than leandogs. Domest Anim Endocrinol 2012; 42:103-1
15. Castro AV, Woolcott OO, Lyer MS, et al. Increase in visceral fat per se does notinduce insulin resistance in the canine model. Obesity 2015;23:105-111.
16. Verkest KR, Rand JS, Fleeman LM, et al. Distinct adiponectin profiles mightcontribute to differences in susceptibility to type 2 diabetes in dogs and humans.Domest Anim Endocrinol 2011; 41:67-73.
17. Fall T, Hedhammar A, Wallberg N, et al. Diabetes mellitus in elkhounds isassociated with diestrus and pregnancy. J Vet Intern Med 2010;24:1322-1328.
18. Gilor C, Graves TK. Synthetic insulin analogs and their use in dogs and cats. VetClin North Am Small Anim Pract 2010;40:297-307.
19. Fracassi F, Boretti FS, Sieber-Ruckstuhl NS, et al. Use of insulin glar__

Школа Прикладной кинологии
О.В. Стерниной
+7(916) 851-25-76